Lilo & Stitch erzählt die witzige und rührende Geschichte eines einsamen hawaiianischen Mädchens und des flüchtigen Außerirdischen, der ihr hilft, ihre kaputte Familie zu retten.

Das sechsjährige Waisenmädchen Lilo Pelekai ist einsam und adoptiert deshalb ein blaues Wesen, das sie Stitch nennt. Die hundeähnliche Kreatur soll ihr helfen, ihre Familie zu reparieren. Vielleicht schenkt ihre ältere Schwester Nani ihr so ja mehr Aufmerksamkeit? Was die Menschen allerdings nicht wissen, ist, dass Stitch in Wahrheit ein Außerirdischer ist.

Nach illegalen genetischen Experimenten auf dem Planeten Turo wurde er als fast unzerstörbare, aber umso zerstörerische Kreatur erschaffen. Allerdings kann Experiment 626, also Stitch, entkommen und landet so auf der Erde, geanuer: auf der Insel Hawaii.

Sein Erschaffer Dr. Jumba Jookiba (Zach Galifianakis) soll Stitch auf Geheiß der Ratspräsidentin (Hannah Waddingham) natürlich schnellstmöglich wieder einfangen und Agent Pleakley (Billy Magnussen) muss als "Erden-Experte" dafür sorgen, dass sie als Aliens auf dem fremden Planeten irgendwie als menschlich durchgehen.